La melatonina attiva i meccanismi di suicidio delle cellule cancerose

La melatonina è la famosa sostanza prodotta dalla ghiandola pineale nelle ore notturne, e in misura minore viene secreta anche dalle piastrine, dalla retina e dalla mucosa gastro enterica. La melatonina, come sempre più studi confermano, è un vero e proprio concentrato anti-cancro. Agisce infatti sul sistema immunitario grazie ai suoi profondi effetti antiossidanti, su quello cardiocircolatorio proteggendo i vasi sanguigni (è anche antiaggreggante) e sul sangue. Regola infatti la produzione di piastrine e la formula leucocitaria. La melatonina favorisce la morte cellulare (apoptosi) e arresta la proliferazione incontrollata delle cellule maligne riducendo i fattori di crescita.

Il Dott. Mariano Bizzarri, medico chirurgo e ricercatore internazionale, afferma che la melatonina “consente un aumento della morte delle cellule tumorali fino all’80-90%.” Infatti spiega: 

“Il mio laboratorio si è da sempre caratterizzato, ed è attualmente il laboratorio leader, nel campo degli studi della melatonina in Italia. Siamo inoltre in stretto rapporto con il primo grande padre degli studi in questo settore, il professor Reiter dell’Università di San Antonio in Texas, e abbiamo evidenziato come la melatonina come principio farmacologico intervenga su diversi percorsi della cellula tumorale, sia della mammella che del colon, attivando quei processi che facilitano il suicidio della cellula stessa.

La melatonina riesce a superare le barriere che il tumore della mammella frappone cercando di evitare di morire. Di fatto associando la melatonina alle terapie convenzionali o anche dandola in associazione ad altri principi naturali, come per esempio la vitamina D, si riesce ad avere un aumento della morte delle cellule tumorali fino all’80-90%.

Questo è importante perché la melatonina è un farmaco pressoché privo di effetti collaterali e può essere associato con assoluta tranquillità ai trattamenti potenziandoli fino a livelli fino a ieri impensabili.”

La melatonina ha un ruolo importantissimo nella terapia Di Bella per la cura del cancro. In questo studio pubblicato sulla rivista International Journal of Molecular Sciences intitolato EFFETTI ANTICANCRO DELLA MELATONINA leggiamo che:

“La melatonina (N-acetil-5-metossitriptammina), il principale increto della ghiandola pineale, esercita proprietà, oltre la regolazione circadiana, anche antiossidanti, antinvecchiamento ed immunomodulatorie. La melatonina svolge un ruolo rilevante nella crasi ematica, nella dinamica midollare, nella piastrinogenesi, nella protezione degli endoteli vasali, come nell’aggregazione piastrinica, nella regolazione della formula leucocitaria e sintesi dell’emoglobina. Sono altresì documentate le rilevanti e atossiche proprietà apoptotiche, oncostatiche, angiogenetiche, differenzianti, antiproliferative di questo indolo su tutte le patologie neoplastiche, sia solide che liquide. Attraverso la sua notevole versatilità funzionale, la melatonina può infatti esercitare un effetto antitumorale sia diretto che indiretto in sinergismo fattoriale con altre molecole differenzianti/antiproliferative/immunomodulanti/trofiche del metodo di cura antitumorale formulato da Luigi Di Bella (Metodo Di Bella, MDB: Somatostatina, Retinoidi, Acido Ascorbico, Vitamina D3, Inibitori prolattinici, Condroitinsolfato). L’interazione della melatonina con le molecole MDB contrasta i molteplici processi che caratterizzano il fenotipo neoplastico (induzione, promozione, progressione e/o disseminazione, mutazione tumorale). Tutte queste peculiarità suggeriscono l’impiego di tale molecola nelle patologie oncologiche.”

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Per chi volesse approfondire ecco i meccanismi di azione diretti e indiretti della melatonina nella cura del cancro.

Principali meccanismi antitumorali diretti della melatonina

1. Pro-apoptotica: l’azione antitumorale diretta si attua inibendo la proliferazione e la crescita delle cellule tumorali; ostacolando quindi la tendenza delle cellule sane a divenire neoplastiche; inducendo il ricambio cellulare e la sostituzione di cellule tumorali con cellule sane attraverso il meccanismo dell’apoptosi. La via intrinseca, mitocondrio dipendente, della attivazione delle caspasi (cistein-aspartasi) costituisce il “punto di non ritorno” verso la morte cellulare programmata indotta dalla MLT [22-24]. Numerosi studi documentano le proprietà antitumorali della MLT nelle neoplasie solide e nelle leucemie, con particolare efficacia in quelle linfoproliferative [25-28].
L’uso della MLT affiancata all’Ac. Retinoico, sulle cellule del tumore della mammella ormonodipendente MCF-7, ha rilevato una completa cessazione della crescita cellulare e una riduzione del numero delle cellule tramite l’attivazione dell’apoptosi [29-32].

2. Antiproliferativa: vari studi hanno mostrato come la MLT possegga spiccate proprietà oncostatiche, che possono ridurre la promozione o la progressione tumorale. Diversi autori hanno documentato che le proprietà antiproliferative della MLT si realizzano mediante l’inibizione/blocco del ciclo cellulare [33-38].
Il dato è confermato da studi clinici in cui, secondo l’affermazione di Luigi Di Bella, la MLT da sola non guarisce alcun tumore, ma senza MLT è difficile guarire qualsiasi tumore. La MLT rappresenta pertanto in oncoterapia una componente assolutamente necessaria, anche se non sufficiente [39-42].
Vi sono studi che hanno dimostrato l’effetto inibitorio diretto e selettivo della melatonina sui processi di crescita cellulare linfoblastoide [26-28]; El Missiry et al. hanno studiato l’effetto della MLT sulle cellule del carcinoma epatico ascite di Ehrlich (EAC), notando che non solo ne riduceva vitalità e volume, aumentando la sopravvivenza degli animali da esperimento, ma che induceva apoptosi nelle cellule tumorali EAC [43].
Un dato clinico significativo emerge da uno studio su 250 ammalati di varie forme neoplastiche metastatizzate, avanzate, in cui il tasso di sopravvivenza a 1 anno e il tasso di oggettiva regressione del tumore erano molto più alti nei pazienti trattati anche con MLT, rispetto a quelli che avevano ricevuto solo chemioterapia. Inoltre, la somministrazione di MLT riduceva in maniera significativa trombocitopenia, neurotossicita, cardiotossicità, stomatiti e astenia [44].

Mediavilla, Sancez-Barcelo et al. hanno osservato un’interessante modalità d’azione oncostatica della MLT, attraverso l’attivazione e l’incremento dei geni soppressori p21/WAF1 e p53 che agiscono arrestando il ciclo riproduttivo cellulare tumorale [45]. Sono state studiate, in vitro, le cellule dell’adenocarcinoma mammario umano (MCF-7) e accertato che, a concentrazioni fisiologiche, dopo 48 ore, la MLT riduce il numero e la vitalità delle cellule neoplastiche. L’anno precedente fu pubblicato uno studio sull’effetto della MLT, insieme alla Somatostatina, sul cancro murino del colon (Colon-38), evidenziando, oltre l’effetto antiproliferativo, un’evidente azione proapoptotica [46].

3. Differenziante: al 7° Eur. Pin. Soc. Colloquium a Sitges nel 1966, furono presentate diverse relazioni sull’effetto oncostatico della MLT e sulla sua proprietà di inibire la diffusione metastatica delle cellule tumorali. Fu dimostrato che alcuni geni oncogeni, tra cui Rat sarcoma (RAS; Hras, Kras, NRas) sono significativamente inibiti dalla MLT [47]. Meccanismi biochimici e molecolari dell’azione oncostatica della MLT comprendono anche l’architettura del citoscheletro e la funzione intracellulare di ossidoriduzione (Redox). Un meccanismo importante di mediazione della melatonina, sull’azione inibitoria della crescita circadiano-dipendente del tumore, è la soppressione del recettore del fattore di crescita epidermico (Epidermal growth factor receptor, EGFR) e dell’attività della protein-chinasi mitogeno-attivata (Mitogen-activated protein kinase, MAPK) [9,48,49]. Questo avverrebbe attraverso l’ossidazione dell’acido linoleico e la sua conversione in acido 13-idrossioctadecadienoico (13-Hode) in grado di attivare sia EGFR che MAPK [50-51].

4. Anti-Angiogenetica: altri potenziali meccanismi riguardano la capacità della melatonina di ridurre l’angiogenesi tumorale, inibendo l’espressione della proteina HIF-1alpha, inducendo ipossia nelle cellule cancerose ed agendo sul Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). [52-57].

Principali meccanismi antitumorali indiretti della melatonina.

1. Azione Free Radical Scavenger: contrasta la carcinogenesi mediante effetti antiossidanti ed anti-radicali liberi [58-61]. Limita la tossicità dei chemioterapici, potenziandone contemporaneamente la risposta clinica [62-62]. La chemioterapia causa un’evidente diminuzione dei livelli sierici di melatonina [64].

2. Azione Mieloprotettiva/Mielostimolante: la mielosoppressione rappresenta un grave danno dei protocolli chemioterapici. La MLT protegge il midollo osseo e i relativi tessuti linfoidi dagli effetti tossici chemioterapici, esercita una mieloprotezione, con riflessi determinanti sulla crasi ematica, la dinamica midollare, la eritro-leuco-trombocitopoiesi [62-63].
Un dato essenziale scoperto circa 30 anni fa da Di Bella è la stretta interazione funzionale tra MLT e piastrina. Quest’associazione è indispensabile, per comprendere una quantità di fenomeni essenziali non solo per la fisiologia del sangue, ma di tutti i tessuti, in particolare del sistema nervoso sia centrale sia periferico. Il supporto funzionale della MLT è la piastrina che la veicola in strutture del suo citoplasma, i “corpi densi”, dove con meccanismo omeostatico viene mobilizzata in base alla concentrazione plasmatica [65-69].
La coniugazione con l’Adenosina, mediante il legame d’idrogeno, secondo la formulazione di Luigi Di Bella (Figura 1), rende la MLT perfettamente idro-solubile ed assimilabile dalle membrane cellulari. Le piastrine aderiscono alla parete del Megacariocita, possono liberare la Melatonina già legata alla Adenosina. La Melatonina si può legare a ATP, ADP, AMP, acidi polinucleici e ribonucleici ed è a questo livello che esplica la sua azione antiblastica [70-72].

3. Azione della melatonina nella regolazione del sistema immunitario: la MLT è coinvolta nella regolazione cellulare e umorale dell’organismo, agendo come molecola endocrina, autocrina e/o paracrina [73]. Questa attività viene sostenuta dalla sua espressione recettoriale sia nucleare che di membrana, con una caratteristica intrinseca delle popolazioni linfocitarie umane. L’esistenza di specifici recettori per la MLT in cellule linfoidi attesta questo effetto indiretto nella regolazione e potenziamento della risposta immunitaria [74-76].
Questi siti di legame proteici sono stati descritti oltre che nei linfociti umani anche nei granulociti e nei serbatoi biologici linfoidi (Timo, Milza, Borsa di Fabrizio, etc). E’ documentato pertanto il fondamentale ruolo fisiologico della MLT nel sistema immunitario umano. La regolazione umorale si esplica attraverso la produzione di citochine nelle cellule immunocompetenti. La MLT non solo stimolerebbe la produzione delle cellule natural killer, monociti e leucociti, ma aumenterebbe la produzione di Interleukina 2-6-10-12 (IL-2-6-10-12) e Interferone-gamma (IFN-γ) da parte delle cellule mononucleate, promuovendo una risposta linfocitaria T helper 1 (Th-1) [25,77-80].

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